テーマ1　日英乳癌の比較（東京女子医大とオックスフォード大学の共同研究）

古くより、日本人乳癌の発生頻度は欧米人より低くかつ予後良好である（生存率が高い）、と言われています。人種間における差異は遺伝、食事、出産回数、社会・経済的状態、環境および文化的あるいは生物学的因子による考えられていますが、その違いの原因は未だ明らかにされていません。20世紀初頭Goldmannは癌が新生血管の形成を促進し、それが癌を増殖させることを指摘しました。これまでにそれに関する様々な知見が報告され、臨床的には血行性転移や悪性度の指標にもなると言われています(テーマ5)。microvessel density（MVD, 血管密度）は血管新生のsurrogate markers（代表マーカー）の一つですが、欧米人研究者が報告しているMVDの数は、日本人研究者が報告しているより多く、また緑茶に含まれているepigallocatechin-3-gallateが vascular endothelial growth factor (VEGF、血管内皮増殖因子)を抑制するため、我々は血管新生の違いが日英乳癌の生物学的違いの一つであり、かつ予後規定因子ではないかという仮説をたて、この共同研究を開始しました。1)
この研究により、日英乳癌の間には、発生、biology（生物学的性状）および予後に違いがあることが判明しました。特に、英国人乳癌は、リンパ節転移が日本人と同程度で、予後良好因子である、高いestrogen receptor (ER、エストロジェン受容体) 陽性率とマンモグラフィ検診で早期発見した小さい腫瘍径にもかかわらず、日本人乳癌より予後不良であったことは非常に興味深いことです。英国人乳癌には、血行性転移を引き起こし易くする因子が存在していることが推測されます。しかし、今回仮説としてとりあげた血管密度は、日英乳癌の性状の違いの一つではあるものの、血行性転移や予後の差を説明する因子ではないことが明らかになりました。
さらに、英国人乳癌は2cmまでは日本人と予後に差はみられないものの、2.1cmを超えると著しい差がみられたことは、日英乳癌の悪性度の違いの一端を示唆しているように思われました。早期発見は日本人よりはむしろ英国人にとって切実な問題であると思われます。日本人乳癌の好発年齢は45～50歳で、閉経前後の女性（中年女性の乳癌が多い）に多く発生しますが、欧米人の乳癌は他の癌と同様に年とともに増える（高齢者の乳癌が多い）ため、マンモグラフィ検診は乳腺の少ない欧米人の乳癌には有効です。しかし、乳腺密度の高い日本人乳癌にとってマンモグラフィは雪の上においた白いゴルフボールのように診断が困難な場合が少なからず存在し、見落とす可能性があります。ここに、日本人乳癌の特殊性が存在します。最近の我々の研究からも、日本人の乳癌の予後は良く、手で触れる程度の癌（2～3cm位）でも十分治ります。マンモグラフィ検診の受診率が低い低いと嘆く前に、自己検診（先ず自分の乳房に愛着と関心を持ち、時々触ってみる習慣をつけること）の啓蒙が先決であると思われます。
1981年、癌研究所の坂元吾偉先生たちは、日米乳癌の生存率の差は閉経後乳癌の生存率の違いによる、と報告されています。日米と日英の相違はありますが、四半世紀を経た我々の研究でも同様の結果が得られたことや、この30年の間日本人乳癌の発生率は上昇しているものの、好発年齢は依然として40歳代後半であることを考えると、食生活が欧米化しても日本人乳癌の性状は根底ではあまり変化していないのではないかと思われます。さらに、我々はERの有無で閉経後乳癌を解析したところ、ER陽性乳癌では差がなくER陰性でのみ差が認められました。共同研究者のAdrian L Harris教授は、日本人の食生活が欧米化しても、緑茶やantioxidants（抗酸化物）の多い日本古来の食事が依然としてホルモン非依存性であるER陰性乳癌の増殖過程に何らかの影響を及ぼしているのではないか、と推測しております。
今後は血行性転移やホルモン非依存性乳癌の解明を中心としたさらなる研究を進めたいと考えております。

テーマ2　乳癌の予後因子（生存率を決定する因子）

乳癌の予後因子には、腫瘍径、リンパ節転移、組織学的異型度、血管侵襲、リンパ管侵襲、血管新生、リンパ管新生、細胞分裂像、腫瘍壊死、アポトーシス、p53、HER-2、Bcl-2等があり、最近は分子生物学的あるいは遺伝子解析による予後因子の検討もなされています。しかし、依然として最も重要なものはリンパ節転移の有無であると言われています。2003年に我々は血管新生（平均微小血管数）と血管侵襲のコンビネーション の20年健存率と生存率のハザード比（何倍危険かを示す比）は各々5.5、4.3で、リンパ節転移や腫瘍径より高く、最も強い血行性転移の予後因子であることを報告しました（テーマ5-11）。特に、n0乳癌（テーマ3-4）や早期の乳癌に対しての予後因子としての意義は非常に高いと思われます。

テーマ3　no乳癌（リンパ節転移のない乳癌）

欧米人no乳癌の約30%は再発するため、術後化学内分泌療法は非常に重要です。一方、日本人no乳癌の再発率は10％前後で非常に予後良好であるため、術後化学内分泌療法の適用に関しては未だ結論を得ていません。
no乳癌はなぜ再発するのか？そしてその機序（メカニズム）は？ 欧米人no乳癌と日本人no乳癌の生物学的性状は違うのか？これに対するはっきりとした回答は今のところありません。その機序として、B Fisherはリンパ節を通過しないリンパ管があり、癌はそこを通って血管内に入って血行性転移を起こすのではないか、と推察しています。Gasparini Gは欧米人no乳癌の再発因子として重要なものはリンパ管侵襲であると報告しています。リンパ管侵襲とリンパ節転移との相関は非常に高いので、これで説明しようとすると無理が生じます。リンパ管と血管の区別をつけずに一緒くたにして検討したために出てきた解釈と思われます。我々は、1996年以来、no乳癌の再発因子として重要なものは血管侵襲であり、リンパ節を介せずに、直接腫瘍から血管に入って、血行性転移をおこす癌が存在すると報告しています。2）現在、血管とリンパ管を厳密に区別するために、血管を染色する第VIII因子関連抗原染色とリンパ管を染色するlymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor-1 (LYVE-1)染色（テーマ6-1）を使用して、欧米人no乳癌と日本人no乳癌についてさらなる検討をおこなっているところです。

テーマ4　病理学観点よりみた乳房温存療法

乳房温存療法は欧米より始まった手術方法ですが、日本では1986年頃より導入され、現在は全手術の60%位を占めるようになりました。術後の放射線療法は必須であると言われていますが、一方手術で完全に切除でき、残存乳房に癌が残っていなければ、患者さんにかなりの負担をかける放射線療法を行わないオプションを選択することは理論的に可能です。我々の研究では、切除断端より5mm以内に癌が存在しない、CIS(乳管あるいは小葉内の癌)が少ない、癌が多発していない、および血管・リンパ管侵襲の少ない症例が“放射線療法が不要な乳房温存療法”の適用と考えています。3）癌研究所でも放射線療法を併用しない乳房温存療法が行われています。この方法に関しては学会でも未だ議論の余地のあるところです。

テーマ5　血管新生と血管侵襲

人は血管とともに老い、癌は血管とともに増殖します。そして、転移をきたし、人を死に至らしめます。“癌は血管による病”と言えなくもないのです。直径2～3mm以上の腫瘍がそれ以上に増殖するためには新生血管によるblood supply（血液の供給）が必須で、癌より放出されるTAF (tumor angiogenesis factor、腫瘍血管新生因子)は血管内皮細胞を刺激することにより、急激な新生血管の増殖をもたらします。基底膜の発達が不十分な類洞様の新生血管の多い腫瘍においては、vascular area（血管領域）が増加し、血管の透過性が亢進し、癌細胞が血管内へ流入する機会を容易にして、血管侵襲を引き起こし、血行性転移をおこしやすくします。しかし、我々の研究は、microcirculation（微小循環）下での微小な血管侵襲は、内径140μm以上の弾力線維を有する血管侵襲に比べ、予後因子としての意義は低いことを示しました。10）このことは転移形成のためには腫瘍塞栓のような多くの癌細胞の集塊が必要であることを示し、Sleemanは、PCR-based assay（遺伝子的方法）により、早期より癌細胞は血液中に見い出されるが、single tumor cells（単一癌細胞）は単独では生存しえず、転移形成のためにはembolus tumor formation（腫瘍塞栓）が必要であるとも報告しています。一方、bronchial carcinoid tumorsやある種の乳癌のように、血管新生には富むが、血行性転移を引き起こさない腫瘍も存在し、血管新生の血行性転移におよぼす生物学的意義はいまだ不明な点が多いです。12）

テーマ6　リンパ管新生とリンパ管侵襲

癌の転移経路には血行性とリンパ行性の2種類の転移形式が存在しますが、血管新生を中心とした血管系システムの研究は進んでいるものの、リンパ系システムの研究は最近までほとんどなされていません。 B Fisherは、その2つの経路は非常に相関があるので、各々を独立の経路として区別することは実際的でないと述べています。しかし、我々は、血管とリンパ管の間に多少のcross　link（関係）がある第VIII因子関連抗原染色を使用して、血管とリンパ管および血管侵襲(BVI)とリンパ管侵襲(LVI)の区別をし、その予後因子としての意義について報告してきました（テーマ5-10）。しかし、今まではそれらを厳密に区別することは困難でした。しかし最近、lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor-1 (LYVE-1)、Prox-1、podoplanin、vascular endothelial growth factor receptor-3 (VEGFR-3) および D2-40のリンパ管内皮細胞に特異的マーカーが開発され、血管とリンパ管の区別が容易になりました。
腫瘍はVEGFR-3 (Flt-4)のリガンドであるVEGF-CやVEGF-Dを放出し、リンパ管新生 (lymphangiogenesis)を誘導し、リンパ節転移を引き起こすことが最近の動物実験で報告されています。ヒト乳癌でも、リンパ管新生は血管新生やリンパ節転移と相関があり、予後を不良にするとの報告もあります。一方、Williamsらはリンパ管密度 (LMVD) はリンパ節転移や予後と無関係であったと報告しています。我々のLYVE-1を使用した研究では、LMVDは血管新生やリンパ節転移と無関係でありましたが、LYVE-1で同定されたLVIはリンパ節転移との間に相関が認められました1）。リンパ管新生と血管新生との関係およびその生物学的性状については、今後さらなる研究が必要です。

その他　消化器疾患と救急疾患

著書

1. 加藤孝男：オックスフォードへの旅立ち
－日本人とイギリス人乳癌の違いを求めて－
朝日新聞出版 発行年月 2010（平成22）年9月30日 1,900 円＋税

2. 加藤孝男：間違いだらけの乳がん医療
幻冬舎 発行年月 2018（平成30）年4月3日 800円＋税